Вифенд таблетки 200мг, 14 шт.

VIFEND

Таблетки

1 таблетка содержит:

Активное вещество: вориконазол 200 мг; 

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, прежелатинизированный крахмал, натрия кроскармелоза, повидон, магния стеарат; 

Оболочка: Опадрай белый (гипромеллоза, титана диоксид, лактозы моногидрат, глицерола триацетат

14 шт.

Вифенд - противогрибковое.

Вориконазол — противогрибковый препарат широкого спектра действия, который принадлежит к группе антибиотиков триазольной структуры.

Механизм действия вориконазола связан с ингибированием деметилирования 14α-стерола, опосредованного грибковым цитохромом Р450; эта реакция является ключевым этапом биосинтеза эргостерола. In vitro вориконазол обладает широким спектром противогрибковой активности в отношении Candida spp. (включая штаммы С. krusei, устойчивые к флуконазолу, и резистентные штаммы С. glabrata и С. albicans), а также проявляет фунгицидный эффект в отношении всех изученных штаммов Aspergillus spp. и патогенных грибов, ставших актуальными в последнее время, включая Scedosporium или Fusarium, которые ограниченно чувствительны к существующим противогрибковым средствам. Клиническая эффективность была продемонстрирована при инфекциях, вызванных Aspergillus spp., включая A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans; Candida spp., включая С. albicans, С. glabrata, С. krusei, С. parapsilosis и С. tropicalis, а также в отношении ограниченного числа штаммов С. dubliniensis, С. inconspicua и С. guilliermondii, Scedosporium spp., включая S. apiospermum, S. prolificans и Fusarium spp.

Другие грибковые инфекции, при которых применялся препарат (часто с частичным или полным ответом), включали в себя отдельные случаи инфекций, вызванных Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., включая Р. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis и Trichosporon spp., включая Т. beigelii.

In vitro продемонстрирована активность вориконазола в отношении клинических штаммовAcremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum. Рост большинства штаммов подавлялся при концентрациях вориконазола от 0,05 до 2 мкг/мл.

In vitro выявлена активность вориконазола в отношении Curvularia spp. и Sporothrix spp., однако ее клиническое значение неизвестно.

Фармакокинетику вориконазола изучали у здоровых людей, представителей особых групп и больных. Фармакокинетика вориконазола является нелинейной за счет насыщения его метаболизма. При увеличении дозы наблюдается непропорциональное (более выраженное) повышение AUC(площадь под кривой «концентрация-время»). По расчетам, увеличение пероральной дозы с 200 мг 2 раза в сутки до 300 мг 2 раза в сутки приводит к увеличению AUCτ в среднем в 2,5 раза. При в/вили пероральном применении ударных доз концентрации в плазме приближаются к равновесным в течение первых 24 ч. Если больной не получает ударную дозу, то при повторном применении вориконазола 2 раза в сутки происходит кумуляция препарата, а равновесные концентрации в плазме достигаются к 6-му дню у большинства пациентов. Вориконазол быстро и практически полностью всасывается после приема внутрь; C max достигаются через 1–2 ч после приема. Биодоступность вориконазола при приеме внутрь составляет 96%. При повторном приеме вориконазола с жирной пищей Cmax и AUC τ снижаются на 34 и 24% соответственно. Всасывание вориконазола не зависит от рН желудочного сока. Расчетный объем распределения вориконазола в равновесном состоянии составляет 4,6 л/кг, что указывает на широкое распределение препарата в ткани. Связывание с белками плазмы составляет 58%. Вориконазол определяется в спинно-мозговой жидкости.

Фармакокинетика вориконазола характеризуется высокой межиндивидуальной вариабельностью. Исследования in vitro показали, что вориконазол метаболизируется под действием печеночных изоферментов цитохрома Р450 — CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Исследования in vivo также свидетельствуют о том, что CYP2C19 играет важную роль в метаболизме вориконазола. Этот фермент проявляет генетический полиморфизм. Например, пониженного метаболизма вориконазола можно ожидать у представителей 15–20% азиатской и 3–5% европеоидной и негроидной рас. Исследования у представителей европеоидной расы и японцев показали, что у пациентов с пониженным метаболизмом AUCτ вориконазола в среднем в 4 раза выше, чем у гомозиготных пациентов с активным метаболизмом. У гетерозиготных пациентов с активным метаболизмом AUCτвориконазола в среднем в 2 раза выше, чем у гомозиготных. Основным метаболитом вориконазола является N-оксид, доля которого составляет 72% среди циркулирующих меченых метаболитов в плазме. Этот метаболит обладает минимальной противогрибковой активностью и не вносит вклад в общий эффект вориконазола. Вориконазол выводится путем метаболизма в печени, в неизмененном виде с мочой выводится менее 2% дозы препарата. После повторного в/в и перорального применения меченого вориконазола в моче обнаруживают примерно 80 и 83% радиоактивной дозы соответственно. Бóльшая часть (>94%) общей дозы выводится в течение первых 96 ч после перорального и в/в применения. Терминальный Т1/2 вориконазола зависит от дозы и составляет примерно 6 ч при приеме препарата внутрь в дозе 200 мг. В связи с нелинейностью фармакокинетики терминальный Т1/2 не позволяет предсказать кумуляцию или выведение вориконазола.

Фармакокинетика в особых группах

Пол. При пероральном повторном применении Cmax и AUC τ у здоровых молодых женщин были на 83 и 113% соответственно выше, чем у молодых здоровых мужчин (18–45 лет). Значимых различийCmax и AUCτ у здоровых пожилых мужчин и здоровых пожилых женщин (≥65 лет) нет. Необходимости коррекции дозы в зависимости от пола не отмечалось. Концентрации в плазме у мужчин и женщин сходны.

Возраст. При повторном пероральном применении Cmax и AUCτ у здоровых пожилых мужчин (≥65 лет) на 61 и 86% соответственно выше, чем у здоровых молодых мужчин (18–45 лет). Значимых различий Cmax и AUCτу здоровых пожилых женщин (≥65 лет) и здоровых молодых женщин (18–45 лет) нет. Безопасность вориконазола у молодых и пожилых пациентов одинакова, в связи с чем коррекция дозы в пожилом возрасте не требуется. Средние равновесные концентрации препарата в плазме у детей, получающих препарат в дозе 4 мг/кг каждые 12 ч, сопоставима с таковыми у взрослых, получающих вориконазол в дозе 3 мг/кг каждые 12 ч. Средняя концентрация составляла 1186 нг/мл — у детей и 1155 нг/мл  — у взрослых. В связи с этим рекомендуемая поддерживающая доза для детей в возрасте от 2 до 12 лет составляет 4 мг/кг каждые 12 ч.

Нарушение функции почек. При однократном приеме вориконазола внутрь в дозе 200 мг фармакокинетика вориконазола у пациентов с нормальной функцией почек и больных от легкой (Clкреатинина — 41–60 мл/мин) до тяжелой степени (Cl креатинина —

Нарушение функции печени. После однократного приема внутрь вориконазола в дозе 200 мг AUCвориконазола у больных с легким или умеренно тяжелым циррозом печени (Child-Pugh А и В) на 233% выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Нарушение функции печени не влияет на связь вориконазола с белками плазмы. При повторном пероральном применении AUC τвориконазола сопоставима у больных с умеренно выраженным циррозом печени (Child-Pugh В), получавших препарат в поддерживающей дозе 100 мг 2 раза в сутки, и у пациентов с нормальной функцией печени, получавших вориконазол в дозе 200 мг 2 раза в сутки. Сведений о фармакокинетике у больных тяжелым циррозом печени (Child-Pugh С) нет.

• Инвазивный аспергиллез.
• Тяжелые инвазивные формы кандидозных инфекций (включая С. krusei).
• Кандидоз пищевода.
• Тяжелые грибковые инфекции, вызванные Scedosporium spp и Fusarium spp.
• Другие тяжелые грибковые инфекции при непереносимости или рефрактерности к другим лекарственным средствам.
• Профилактика «прорывных» грибковых инфекций у лихорадящих больных группы высокого риска (реципиентов аллогенного костного мозга, больных с рецидивом лейкоза).

• Вифенд® противопоказан больным с гиперчувствительностью к вориконазолу или любому компоненту препарата;
• одновременное применение Вифенда® и субстратов CYP3A4 — терфенадина, астемизола, цизаприда, пимозида или хинидина противопоказано, т.к. повышение концентраций последних в плазме может привести к удлинению интервала QT и в редких случаях к развитию трепетания/мерцания желудочков (см. раздел «Взаимодействие»);
• одновременное применение Вифенда® и сиролимуса противопоказано, т.к. вориконазол значительно повышал концентрации сиролимуса в плазме здоровых людей (см. раздел «Взаимодействие»);
• одновременное применение Вифенда® с рифампицином, карбамазепином и длительно действующими барбитуратами (например фенобарбиталом) противопоказано, т.к. эти ЛСзначительно снижают концентрацию вориконазола в плазме (см. раздел «Взаимодействие»);
• одновременное применение Вифенда® с ритонавиром (400 мг каждые 12 ч) противопоказано, т.к. последний значительно снижает концентрацию вориконазола в плазме здоровых людей (см. раздел «Взаимодействие»);
• одновременное применение Вифенда® с эфавирензем противопоказано, т.к. последний значительно снижает концентрацию вориконазола в плазме, а вориконазол в свою очередь повышает плазменную концентрацию эфавиренза (см. раздел «Взаимодействие»);
• одновременное применение алкалоидов спорыньи (эрготамина, дигидроэрготамина), являющихся субстратами CYP3A4, противопоказано, т.к. повышение концентрации этих веществ в плазме может привести к эрготизму (см. раздел «Взаимодействие»).

С осторожностью: тяжелая печеночная недостаточность, тяжелая почечная недостаточность (при парентеральном введении). Безопасность и эффективность у детей в возрасте младше 2 лет не установлены. Повышенная чувствительность к другим препаратам — производным азолов.

Адекватной информации о применении вориконазола у беременных женщин нет. Исследования на животных показали, что препарат в высоких дозах оказывает токсическое действие на репродуктивную функцию. Возможный риск для человека не известен. Вориконазол не следует применять у беременных женщин за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери явно превышает возможный риск для плода. Выведение вориконазола с грудным молоком не изучалось. Вориконазол не следует применять у женщин, кормящих грудью, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза явно превышает риск. Женщины репродуктивного возраста при применении Вифенда должны использовать надежные методы контрацепции.

Таблетки покрытые оболочкой,принимают внутрь, за 1 ч до или через 1 ч после еды. Лечение следует начинать насыщающей дозы (первые 24 ч), чтобы уже в первый день добиться концентрации в плазме, близкой к Css.  Таблетки, покрытые оболочкой: взрослым с массой тела не менее 40 кг насыщающая доза - 400 мг каждые 12 ч, менее 40 кг - 200 мг каждые 12 ч. 

Наиболее распространенными нежелательными реакциями являются зрительные нарушения, лихорадка, сыпь, рвота, тошнота, диарея, головная боль, периферические отеки и боль в животе. Нежелательные реакции обычно были легко или умеренно выражены. 

Общие: лихорадка, периферические отеки (очень часто); ознобы, астения, боль в груди, реакции/воспаление в месте введения, гриппоподобный синдром (часто).

Сердечно-сосудистая система: снижение АД, тромбофлебит, флебит (часто); предсердные аритмии, брадикардия, тахикардия, желудочковая аритмия, наджелудочковая тахикардия, удлинение интервала QT, фибрилляция желудочков (редко); полная атрио-вентрикулярная блокада, блокада ножки пучка Гиса, узловые аритмии, желудочковая тахикардия (включая трепетание желудочков) (очень редко).

Пищеварительная система: тошнота, рвота, диарея, боль в животе (очень часто); повышение показателей функции печени (включая ACT, АЛТ, щелочную фосфатазу, гамма-ГТ, ЛДГ, билирубин), желтуха, хейлит, гастроэнтерит, холестатическая желтуха (часто); холецистит, холелитиаз, запор, дуоденит, диспепсия, увеличение печени, гингивит, глоссит, гепатит, печеночная недостаточность, панкреатит, отек языка, перитонит (редко); псевдомембранозный колит, печеночная кома (очень редко).

Эндокринная система: недостаточность коры надпочечников (редко); гипертиреоз, гипотиреоз (очень редко). Иммунная система: аллергические реакции, анафилактоидные реакции (редко).

Кровь и лимфатическая система: тромбоцитопения, анемия (в том числе макроцитарная, микроцитарная, нормоцитарная, мегалобластная, апластическая), лейкопения, панцитопения (часто); лимфаденопатия, агранулоцитоз, эозинофилия, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, угнетение костномозгового кроветворения (редко); лимфангит (очень редко).

Метаболизм и питание: гипокалиемия, гипогликемия (часто); гиперхолестеринемия (редко).

Скелетно-мышечная система: боль в спине (часто); артрит (редко).

Нервная система: головная боль (очень часто); головокружение, галлюцинации, спутанность, депрессия, тревога, тремор, ажитация, парестезии (часто); Атаксия, отек головного мозга, гипертония, гипостезия, нистагм, обморок (редко); Синдром Гиенна-Барре, глазодвигательный криз, экстрапирамидный синдром, бессонница, энцефалопатия, сонливость во время инфузии (очень редко).

Дыхательная система: респираторный дистресс синдром, отек легких, синусит (часто).

Кожа и подкожные ткани: сыпь (очень часто); зуд, макулопапулезная сыпь, кожные реакции фоточувствительности, алопеция, эксфолиативный дерматит, отек лица, пурпура (часто); фиксированная лекарственная сыпь, экзема, псориаз, синдром Стивенса-Джонсона, крапивница (редко); ангионевротический отек, дискоидная красная волчанка, многоформная эритема, токсический эпидермальный некролиз (очень редко).

Органы чувств: зрительные нарушения (включая нарушение/усиление зрительного восприятия, туман перед глазами, изменение цветного зрения, фотофобия) (очень часто); блефарит, неврит зрительного нерва, отек соска зрительного нерва, склерит, нарушение вкусового восприятия, диплопия (редко); кровоизлияние в сетчатку, помутнение роговицы, атрофия зрительного нерва, гипоакузия, звон в ушах (очень редко).

Мочеполовая система: повышение креатинина, острая почечная недостаточность, гематурия (часто); повышение остаточного азота мочевины, альбуминурия, нефрит (редко); некроз канальцев почек (очень редко).

Перед началом терапии необходимо скорректировать такие электролитные нарушения как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия.

Забор проб для культурального и других лабораторных исследований (серологических, гистопатологических) с целью выделения и идентификации возбудителей следует производить до начала лечения. Терапию можно начать до получения результатов лабораторных исследований, а затем при необходимости скорректировать. Выделены клинические штаммы, обладающие сниженной чувствительностью к вориконазолу. Однако повышенные МПК не всегда позволяют предсказать клиническую неэффективность; известны случаи, когда вориконазол был эффективен при инфекциях, вызванных микроорганизмами, устойчивыми к другим азолам. Оценить корреляцию между активностью in vitro и клиническими результатами лечения трудно, учитывая сложность больных, которых включали в клинические исследования; значения пограничных концентраций вориконазола, позволяющих оценивать чувствительность к этому препарату, не установлены.

Применение вориконазола может приводить к удлинению интервала QT на ЭКГ, что сопровождается редкими случаями мерцания-трепетания желудочков у пациентов со множественными факторами риска (кардиотоксическая химиотерапия, кардиомиопатия, гипокалиемия и сопутствующая терапия, которая могла способствовать развитию нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы). Пациентам с данными потенциально проаритмическими состояниями вориконазол должен назначаться с осторожностью.

Нежелательные явления со стороны печени, наблюдавшиеся при лечении вориконазолом, в основном появлялись у больных с серьезными заболеваниями (главным образом злокачественными опухолями крови). У больных без каких-либо факторов риска наблюдаются преходящие реакции со стороны печени, включая гепатит и желтуху. Нарушения функции печени обычно обратимы и проходят после прекращения лечения. В период применения препарата следует регулярно контролировать функцию печени (включая печеночные пробы и уровень билирубина), при этом при появлении клинических признаков заболевания печени следует обсудить целесообразность прекращения терапии.

В период применения препарата следует контролировать показатели функции почек (в т.ч. уровень креатинина в сыворотке крови).

При выраженных инфузионных реакциях следует обсудить целесообразность продолжения инфузионного введения Вифенда.

При прогрессировании дерматологических реакций препарат следует отменить.

Пациенты, применяющие Вифенд, должны избегать пребывания на солнце и УФ-облучения.

При назначении Вифенда пациентам, получающим циклоспорин и такролимус, следует провести коррекцию дозы последних и контролировать их концентрацию в плазме. После отмены Вифенда следует оценить концентрацию циклоспорина и такролимуса в плазме и при необходимости повысить их дозу.

При необходимости совместного применения Вифенда и фенитоина следует тщательно оценить предполагаемую пользу и потенциальный риск от комбинированной терапии и постоянно мониторировать уровень фенитоина.

При необходимости совместного применения Вифенда и рифабутина следует тщательно оценить предполагаемую пользу и потенциальный риск от комбинированной терапии и проводить ее под контролем картины периферической крови, а также других возможных нежелательных эффектов рифабутина.

Вориконазол метаболизируется под действием изоферментов цитохрома Р450 - CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Ингибиторы или индукторы этих изоферментов могут вызвать, соответственно, повышение или снижение концентраций вориконазола в плазме.

При одновременном применении с рифампицином (индуктор CYP P450) в дозе 600 мг/сут Cmax и AUC вориконазола снижаются на 93% и 96% соответственно (такая комбинация противопоказана).

При одновременном применении с Вифендом, ритонавир (индуктор CYP P450, ингибитор и субстрат CYP3A4) в дозе 400 мг каждые 12 ч снижал Cmax в равновесном состоянии и AUC вориконазола, принимаемого внутрь, в среднем на 66% и 82% соответственно. Эффект более низких доз ритонавира на концентрации вориконазола пока не известен. Установлено, что повторное применение вориконазола внутрь не оказывает выраженного эффекта на Cmax в равновесном состоянии и AUC ритонавира, также принимаемого повторно (одновременное применение вориконазола и ритонавира в дозе 400 мг каждые 12 ч противопоказано).

При совместном применении с мощными индукторами CYP P450 карбамазепином или длительно действующими барбитуратами (фенобарбиталом) возможно значительное снижение Cmax вориконазола в плазме, хотя их взаимодействие не изучалось. Такая комбинация противопоказана.

При совместном применении с циметидином (неспецифический ингибитор CYP P450) в дозе 400 мг 2 раза/сут Cmax и AUC вориконазола повышаются на 18% и 23% соответственно (коррекции дозы Вифенда не требуется).

Ранитидин в дозе 150 мг 2 раза/сут при совместном применении не оказывает существенного влияния на Cmax и AUC вориконазола.

Эритромицин (ингибитор CYP3A4) при применении в дозе 1 г 2 раза/сут и азитромицин в дозе 500 мг 1 раз/сут не оказывают существенного влияния на Cmax и AUC вориконазола.

Вориконазол ингибирует активность изоферментов цитохрома P450 - CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4, поэтому возможно повышение концентраций в плазме лекарственных средств, которые метаболизируются этими изоферментами.

При одновременном применении вориконазола с терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом и хинидином возможно значительное повышение их концентрации в плазме, что может привести к удлинению интервала QT и в редких случаях к развитию мерцания/трепетания желудочков (такая комбинация противопоказана).

При совместном применении вориконазол повышает Cmax и AUC сиролимуса (2 мг однократно) на 556% и 1014% соответственно (такая комбинация противопоказана).

При одновременном применении вориконазол может вызывать повышение концентрации алкалоидов спорыньи (эрготамина и дигидроэрготамина) в плазме и развитие эрготизма (такая комбинация противопоказана).

При совместном применении у пациентов, перенесших трансплантацию почки и находящихся в стабильном состоянии, вориконазол повышает Cmax и AUC циклоспорина, по крайней мере, на 13% и 70% соответственно, что сопровождается повышением риска развития нефротоксических реакций. При назначении вориконазола больным, получающим циклоспорин, рекомендуется уменьшить дозу циклоспорина вдвое и контролировать его уровни в плазме. После отмены вориконазола необходимо контролировать уровни циклоспорина и при необходимости увеличить его дозу.

При совместном применении вориконазол повышает Cmax и AUC такролимуса (применяемого в дозе 0.1 мг/кг однократно) на 117% и 221% соответственно, что может сопровождаться нефротоксическими реакциями. При назначении вориконазола больным, получающим такролимус, рекомендуется уменьшить дозу последнего до 1/3 и контролировать его уровни в плазме. После отмены вориконазола необходимо контролировать концентрацию такролимуса и при необходимости увеличить его дозу.

Одновременное применение вориконазола (в дозе 300 мг 2 раза/сут) и варфарина (30 мг 1 раз/сут) сопровождалось увеличением максимального протромбинового времени до 93%. При одновременном назначении варфарина и вориконазола рекомендуется контролировать протромбиновое время.

Вориконазол при совместном применении может вызывать повышение концентрации в плазме фенпрокумона, аценокумарола (субстраты CYP2C9, CYP3A4) и протромбинового времени. Если больным, получающим препараты кумарина, назначают вориконазол, необходимо контролировать протромбиновое время с короткими интервалами и соответствующим образом подбирать дозы антикоагулянтов.

При совместном применении вориконазол может вызывать повышение концентрации производных сульфонилмочевины (субстраты CYP2C9) - толбутамида, глипизида и глибенкламида в плазме и вызвать гипогликемию. При одновременном их применении необходимо тщательно контролировать уровни глюкозы в крови.

In vitro вориконазол ингибирует метаболизм ловастатина (субстрат CYP3A4). При совместном применении возможно повышение концентрации в плазме статинов, метаболизирующихся под действием CYP3A4, что может увеличить риск развития рабдомиолиза. При одновременном их применении рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы статина.

In vitro вориконазол ингибирует метаболизм мидазолама (субстрат CYP3A4). При совместном применении возможно повышение концентрации в плазме метаболизирующихся под действием CYP3A4 бензодиазепинов (мидазолама, триазолама, алпразолама) и развитие пролонгированного седативного эффекта. При одновременном применении этих препаратов рекомендуется обсудить целесообразность коррекции дозы бензодиазепина.

При совместном применении вориконазол может повысить содержание алкалоидов барвинка (субстраты CYP3A4) - винкристина, винбластина в плазме и привести к развитию нейротоксических реакций. Рекомендуется обсудить целесообразность коррекции дозы алкалоидов барвинка.

Вориконазол повышает Cmax и AUC преднизолона (субстрат CYP3A4), применяемого в дозе 60 мг однократно на 11% и 34% соответственно. Коррекция дозы не рекомендуется.

При одновременном применении вориконазол не оказывает существенного влияния на Cmax и AUC дигоксина, назначаемого в дозе 0.25 мг 1 раз/сут.

При совместном применении вориконазол не оказывает влияния на Cmax и AUC микофеноловой кислоты, назначаемой в дозе 1 г.

При одновременном применении с Вифендом, эфавиренз (индуктор CYP P450, ингибитор и субстрат CYP3A4), применяемый в дозе 400 мг 1 раз/сут в равновесном состоянии снижает Cmax и AUC вориконазола в среднем на 61% и 77% соответственно. Вориконазол в равновесном состоянии (400 мг внутрь каждые 12 ч в первый день, затем 200 мг внутрь каждые 12 ч в течение 8 дней) повышает равновесную Cmax и AUC эфавиренза в среднем на 38% и 44% соответственно (такая комбинация противопоказана).

При совместном применении фенитоин (субстрат CYP2С9 и мощный индуктор цитохрома P450), применяемый в дозе 300 мг 1 раз/сут, снижает Cmax и AUC вориконазола на 49% и 69% соответственно; а вориконазол (400 мг 2 раза/сут) повышает Cmax и AUC фенитоина на 67% и 81% соответственно (при необходимости совместного применения следует тщательно оценить соотношение предполагаемой пользы и потенциального риска комбинированной терапии, а также тщательно мониторировать уровни фенитоина в плазме).

При совместном применении рифабутин (индуктор цитохрома P450), применяемый в дозе 300 мг 1 раз/сут снижает Cmax и AUC вориконазола (200 мг 1 раз/сут) на 69% и 78% соответственно. При совместном применении с рифабутином Cmax и AUC вориконазола (350 мг 2 раза/сут) составляет соответственно 96% и 68% от показателей при монотерапии вориконазолом (200 мг 2 раза/сут). При применении вориконазола в дозе 400 мг 2 раза/сут Сmax и AUC соответственно на 104% и 87% выше, чем при монотерапии вориконазолом в дозе 200 мг 2 раза/сут. Вориконазол в дозе 400 мг 2 раза/сут повышает Cmax и AUC рифабутина на 195% и 331% соответственно. При одновременном лечении рифабутином и вориконазолом рекомендуется регулярно проводить развернутый анализ картины периферической крови и контролировать нежелательные эффекты рифабутина (например, увеит).

При совместном применении в дозе 40 мг 1 раз/сут омепразол (ингибитор CYP2C19; субстрат CYP2C19 и CYP3A4) повышает Cmax и AUC вориконазола на 15% и 41% соответственно, а вориконазол повышает Cmax и AUC омепразола на 116% и 280% соответственно (следовательно, коррекции дозы вориконазола не требуется, а дозу омепразола следует уменьшить вдвое). Следует учесть возможность лекарственного взаимодействия вориконазола с другими ингибиторами Н+-К+-АТФ-азы, которые являются субстратами CYP2C19.

Индинавир (ингибитор и субстрат CYP3A4), применяемый в дозе 800 мг 3 раза/сут не оказывает существенного влияния на величину Cmax и AUC вориконазола, а вориконазол не влияет на Cmax и AUC индинавира.

При одновременном применении с другими ингибиторами протеазы ВИЧ (субстраты и ингибиторы CYP3A4) следует тщательно контролировать состояние пациента с целью возможных токсических эффектов, т.к. исследования in vitro показали, что вориконазол и ингибиторы протеазы ВИЧ (саквинавир, ампренавир, нелфинавир) могут взаимно ингибировать метаболизм друг друга.

При совместном применении вориконазола с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (субстраты CYP3A4, ингибиторы или индукторы цитохрома P450) следует учитывать, что эфавиренз и невирапин могут индуцировать метаболизм вориконазола, а делавердин и эфавиренз - ингибировать его; вориконазол, в свою очередь, может подавлять метаболизм ингибиторов обратной транскриптазы. При одновременном применении вориконазола с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы больных следует наблюдать с целью выявления возможных токсических эффектов.

Антидот вориконазола не известен. В случае передозировки показана симптоматическая терапия.

Вориконазол удаляется при гемодиализе с клиренсом 121 мл/мин.

SBECD (сульфобутиловый эфир бета-циклодекстрина) диализируется с клиренсом 55 мл/мин. В случае передозировки гемодиализ может способствовать выведению вориконазола и SBECD из организма.

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°C.

3 года.